导语 乳腺癌是第二大常见脑转移的原发性肿瘤，仅次于非小细胞肺癌。随着治疗手段进步，晚期乳腺癌患者的生存期不断延长，中位总生存期（OS）约为2~3年1，但乳腺癌脑转移瘤（BCBM）患者预后仍然不佳，BCBM患者的OS仅为4.4~18.9个月2。受血脑屏障影响，多数药物治疗方案颅内客观缓解率（ORR）有限。我国自主研发的Ⅰ类新药新一代微管抑制剂优替德隆由于其独特的理化特性，易透过血脑屏障，临床前研究3中也展现出对于脑转移的治疗潜力。本期两例病例均为HER2- 晚期乳腺癌伴脑转移患者，分别在二线和四线治疗时使用优替德隆联合治疗方案，使颅内肿瘤明显缩小并得到了长期控制，优替德隆突破脑转移患者的治疗困境，延长患者生存时间，提高患者生活质量。
病例分享
病例一
病例提供专家信息
史业辉 教授
一
患者情况
患者庞XX，女，67岁，2018年1月因“双乳肿物”就诊于天津某医院，确诊“双乳癌伴骨转移”，2018年7月行双乳癌根治术后口服阿那曲唑，定期唑来膦酸保骨治疗，2022年11月因“双乳癌伴骨转移4年余，双乳癌术后4年余，左侧胸壁转移1年余、脑转移半月余”收入我院。已婚已育，已绝经。否认特殊既往史及恶性肿瘤病史。
治疗过程
早期阶段诊治
-
2018年1月，患者因“双乳肿物”就诊于外院，确诊为双乳癌伴骨转移。行双乳肿物粗针穿刺活检，病理示：右乳浸润性导管癌，组织学Ⅱ~Ⅲ级，伴脉管内癌栓，免疫组化：ER（70%），PR（5%），HER2（0），Ki-67（70%），AR（90%）;左乳浸润性导管癌，组织学Ⅱ~Ⅲ级，伴脉管内癌栓，免疫组化：ER（80%），PR（-），HER2（2+），Ki-67（70%），AR（40%）。
-
2018年1月~2018年6月，予AC （多柔比星脂质体40mg+环磷酰胺0.9g）4周期，后序贯紫杉醇脂质体（140mg qw）12周期，定期予唑来膦酸保骨治疗。
-
2018年7月，行双乳癌改良根治术，术后病理：右乳浸润性导管癌，II级，化疗后组织学分级G3，高级别导管内癌，可见脉管癌栓，免疫组化：ER（90%），PR（-），HER2（2+），FISH（-），Ki-67（5%），AR（80%），淋巴结可见转移癌8/20。左乳内见少许退变的肿瘤细胞，化疗后组织学分级 G4，淋巴结可见转移癌6/17。后行双侧胸壁放疗。
-
2018年8月-2021年7月，口服阿那曲唑，定期唑来膦酸保骨治疗。
晚期一线治疗
晚期二线治疗
-
2022年10月至11月，完善影像学检查及基因检测。头MRI：左枕叶结节，考虑脑转移瘤。胸腹盆CT：左前胸壁结节。胸椎、右侧髂骨翼，及骶骨转移。ECT：未见典型骨转移病变。基因检测：潜在临床意义突变，胚系致病变异BRCA2，TMB 7.2个突变/Mb。
图1 患者基线头MR
图2 患者复查头MRI
备注：BI-RADS：乳腺影像报告和数据系统；MRI：磁共振成像；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；AR：雄激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；Ki-67：增殖相关核蛋白；TMB：肿瘤突变负荷；q3w：三周使用一次
治疗回顾
病例一专家点评
点评专家信息
史业辉 教授
天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 科主任
该患者为一例老年HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伴多发骨转移，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展，发生脑转移。BCBM患者的预后通常较差，一项大型多中心研究2，HR+/HER2- BCBM患者的中位OS仅为7.1个月。BCBM的治疗一直以来都是临床治疗的重点与难点。
对于脑转移患者，目前临床主要采取放疗和化疗联合的治疗方法，放疗对脑组织损伤较大，影响患者生存质量，因此临床需要安全性好、易耐受的药物治疗方案。既往多项研究已证实，优替德隆的安全性良好，具有“高效低毒”的特点。而且优替德隆的前期研究3表明，优替德隆可在脑组织中保持高药物浓度，故设计“优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗”治疗乳腺癌脑转移的临床研究方案（即UTOBIA-BM研究）。该患者晚期二线经过8个周期优替德隆联合方案治疗，缩瘤效果明显，实现PR，当前以靶向+内分泌维持治疗，PFS已达11个月，疾病尚未进展。优替德隆为患者带来了超预期的生存时间，有效提高生活质量。
病例二
病例提供专家信息
陆海琦 教授
-
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科
-
肿瘤学博士 副主任医师 硕士生导师
-
浙大附属邵逸夫医院乳腺癌MDT专家组成员
-
哈佛大学医学院Dana-Farber癌症中心访问学者
-
第三届“浙江大学教育基金会郑树医学精英奖学金”获得者
-
美国癌症协会（AACR）会员（Associate Membership）
-
YBCSG长江学术带乳腺联盟委员会委员
-
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员
-
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专委会委员
-
浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专委会青委会副秘书长
-
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
-
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青年委员
-
浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专委会青年委员
-
浙江省科技专家库技术专家
-
广东省基金评审专家库专家
-
广东省高层次人才评审专家库专家
-
2017年首届CSCO“全国35位35岁以下最具潜力青年肿瘤医生”获得者
-
主持国家自然科学基金1项，浙江省自然科学基金1项，浙江省卫生厅课题1项，主参国自然和省自然项目7项
患者情况
患者，女，32岁，2018年8月因“发现右乳肿块6月余”收入我院，已婚未育，未绝经。否认特殊既往史及恶性肿瘤病史。
治疗过程
相关检查及诊断
-
2018年8月，入院查体：双乳外形不对称，左乳无殊；右乳巨大肿块占据整个乳房，边界不清，表面皮肤红肿破溃，破溃处最大直径约10 cm，内眼可见黄色脓液，双侧腋下触及多个肿大淋巴结。心、肺、腹查体无殊，双下肢无水肿，病理征阴性。PS评分0分。
-
双侧乳房/腋下B超提示左乳乳腺增生，右乳占位，考虑乳腺癌；右腋下多发低回声团，考虑转移灶，左侧腋下多发淋巴结可及。双侧颈部/锁骨上淋巴结B超提示：双侧颈部可见多发的低回声结节，界清，皮髓质结构清，左侧其一大小约0.69*0.33 cm，右侧其一大小约0.78*0.40 cm。双侧锁骨上未见明显肿大淋巴结。
-
行B超引导下乳腺肿块切割式活检，病理结果提示：右乳浸润性导管癌；免疫组化结果提示ER（约90%+）、PR（约80%+）、HER2（-）、Ki-67（约30-40%+）、P120（膜+）、E-Cadherin（+）、P63（-）、Myosin（-）。
-
上腹部/盆腔CT增强：肝脏、两肺、肝门及心膈角淋巴结、L3、S1椎体多发转移瘤；胸部CT平扫：两肺内、纵隔及两肺门旁、右侧心膈角区多发转移；全身骨ECT：颅骨、左侧肩关节区及胸腰骶椎多处见放射性分布浓聚灶，结合病史考虑肿瘤骨转移（图3）。
图3 病例二患者基线评估
-
确诊为右乳浸润性癌（cIV期，luminalB型），伴肝、肺多发转移，腋下淋巴结、心膈角淋巴结转移，多发骨转移。
晚期一线治疗
-
2018年8月29日~2019年1月25日，给予多西他赛+环磷酰胺方案化疗8个周期，戈舍瑞林（3.6mg，sc，q4w）保护卵巢功能，唑来膦酸（4mg，ig，q4w）抗骨质破坏治疗。
-
2019年2月13日起，行CDK4/6抑制剂Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利（125mg，po，d1-21，q4w）+氟维司群（500mg，im，q4w），戈舍瑞林（3.6mg，sc，q4w）维持治疗；唑来膦酸（4mg，ig，q4w）抗骨质破坏治疗。
-
不良反应：中性粒细胞减少（CTCAE 3级，0.6*109），白细胞减少（CTCAE 2级，2.0*109）。因患者反复出现3级中性粒细胞减少，自2019年4月19日（第3周期）起Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利减量至100mg，可耐受。
-
疗效评估：每2周期进行疗效评估，开始治疗2周期后疗效评估为PR，后维持PR。
表1 病例二一线治疗疗效评估
-
2021年12月底，患者乳腺受累皮肤表面出现结节伴破损。右侧乳腺癌复查MR增强（2022年1月2日）较前（2021年6月1日）部分稍增大。待患者乳房破溃结痂愈合，2022年3月行右侧单乳局部照射，具体方案为：200/180 cGy * 28F，电子线补量200 cGy*5F。
-
2022年6月15日，肝穿刺发现转移性癌，免疫组化：ER（+，约90%，中等至强阳）、PR（+，约5%，中等阳）、Her-2/乳腺（0）、Ki-67（+，约35%）、GATA-3（+）、Hepatocyte（-）、CK19（+），结合病史及免疫组化，符合乳腺来源。
-
2022年6月30日，NGS提示：① TMB-L、pMMR、MSS、PD-L1（阳性，TC：1~5%）；② ESR1 p.AsP53/ target=_blank class=infotextkey>P538Gly；③ HLA-I为杂合型；④ 抗原加工复合体缺陷相关基因（-）；⑤ 抗肿瘤新生抗原3个；⑥ 免疫治疗风险基因（-）。
-
PFS1：化疗（5个月）+内分泌（39个月），共 44个月。
晚期二线治疗
晚期三线治疗
-
2022年9月8日~2022年10月14日，给予OFS+西达苯胺+依西美坦治疗。
-
疗效评估：2022年10月6日，复查胸部CT平扫提示肺部病灶较前增大，伴新发胸腔积液（图4）；2022年10月13日，颅脑MR增强显示脑转移可能（图5）；提示病情进展（PD)，PFS3：1个月。
图4 病例二胸部CT评估
图5 病例二脑部MR评估
晚期四线治疗
-
2022年10月17日~至今，给予优替德隆+卡培他滨+贝伐珠单抗治疗16个周期。
-
疗效评估：每2周期评估疗效（图6-9），各转移部位（脑部、胸部、肺部）得到有效控制，疗效评估SD，PFS4：11.2个月+
图6 病例二颅脑MR增强
图7 病例二胸部CT
图8 病例二肺部MR增强
图9 病例二腹部CT增强
备注：PS：体力状况评分；CT：电子计算机断层扫描；ECT：发射型计算机断层成像；q4w：四周使用一次；q3w：三周使用一次；sc：皮下注射；ig：静脉滴注；po：口服；im：肌肉注射；d：天；CTCAE：不良事件通用术语标准；MR：磁共振；NGS：二代基因测序
治疗回顾
病例二专家点评
点评专家信息
王娴 教授
-
主任医师 博士生导师
-
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科执行主任兼乳腺疾病诊治中心副主任
-
中国抗癌协会遗传肿瘤学组委员
-
中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价专委会副主委
-
浙江省医学会肿瘤内科专委会副主委
-
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会副主委
-
浙江省抗癌协会精准治疗专委会副主委
-
浙江省转化医学会精准医学分会副主委
-
浙江省中西医学会肿瘤学专委会副主委
-
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
-
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会常委
-
浙江省卫生高层次创新人才
该患者是一例绝经前年轻HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，初诊IV期，并伴有肝、肺、骨多发转移，治疗相当棘手。起初患者内分泌治疗敏感，一线采用多西他赛和环磷酰胺+OFS联合化疗、CDK4/6抑制剂联合氟维司群+OFS维持治疗，获得约44个月的PFS。但随时间推移该患者疾病进展，目前对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的方案选择尚无标准推荐，需个体化治疗。该患者基因检测ESR1 p.AsP538Gly，提示对AI治疗耐药、可能对依维莫司、CDK4/6抑制剂敏感。根据BOLERO-2试验结果4，治疗AI耐药乳腺癌可选择依维莫司联合依西美坦，但考虑该方案的中位PFS较短，在二线选择Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬及OFS联合另一种CDK4/6抑制剂进行跨线治疗，但疗效仍不佳；三线尝试靶向药物西达苯胺联合依西美坦治疗，疗效仍不佳，病情持续进展，发生脑转移。
此时患者先后经历了紫杉类药物、环磷酰胺、内分泌药物、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂等多种药物的多线治疗，尤其是二、三线治疗疗效均不佳，从初始内分泌敏感发展至后续内分泌治疗耐药，治疗选择相当有限，如何突破当前耐药困局、突破脑转移等多发转移困境刻不容缓。优替德隆是新一代的埃坡霉素类微管抑制剂，前期研究3显示优替德隆在脑组织中保持高药物浓度，Ⅲ期BG01-1323L研究5中优替德隆联合卡培他滨可使晚期乳腺癌患者取得PFS和OS获益，因此四线治疗选择优替德隆联合卡培他滨的化疗方案，并加用抗血管生成药物贝伐珠单抗。目前该脑转移患者颅脑进展得到有效控制，获得近12个月的PFS，延缓放疗介入时间，保证年轻女性的生活质量。
新药新组合：脑转移患者治疗新思路
透过血脑屏障，优替德隆破局乳腺癌脑转移药物治疗瓶颈
优替德隆是一种通过基因工程改造和微生物发酵而形成的埃坡霉素类衍生物，不与癌细胞膜上导致多药耐药的P-糖蛋白结合，因此避免了活性药物成分被泵出细胞内导致药物浓度降低的问题；其前期研究3显示，优替德隆可在脑组织中保持高药物浓度，且显著高于传统紫杉类化疗药物在脑组织中的浓度，这也提示优替德隆对BCBM的治疗潜力。
最新在ESMO中公布的II期UTOBIA-BM试验6初步数据中，“优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗”治疗未经放疗的HER2- 乳腺癌伴脑转移患者的CNS-ORR达73%，在化疗或化疗联合靶向治疗乳腺癌脑转移的数据中表现亮眼。证实了优替德隆联合方案在BCBM患者中的抗肿瘤活性，为随机对照试验的开展提供数据支持。在以上两个病例中均选用以优替德隆为基础的联合方案，为乳腺癌脑转移患者带来长期的PFS。
从科学研究到临床实践，优替德隆联合方案突破了BCBM的治疗瓶颈，成为BCBM患者的治疗新选择。
减毒性增疗效，优替德隆联合方案为BCBM患者治疗提供新思路
从以上两个病例中可以看到，不论是对于年长还是年轻的BCBM患者，优替德隆联合方案都能有效控制颅内肿瘤进展，且患者反应良好。同期开展的UTOBIA-BM研究6中，11例患者数据表现出良好的安全性。其中与治疗相关的不良反应如血液学毒性等均为1级或2级；仅有1例发生3级化疗诱导的周围神经病变（CIPN）；没有患者发生治疗相关死亡。
临床实践和研究数据为BCBM患者提供了化疗联合方案治疗的新思路：即通过化疗联合方案解决现有放疗联合化疗方案的限制，为化疗联合治疗取代放化疗联合治疗提供数据支持。
参考文献：
1.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1262-1287.
2.Darlix A, et al. Br J Cancer (2019) 121(12):991–1000.
3.Gangloff A,et al.J Nucl Med. 2005 Nov;46(11):1866-71.
4.Bardia A, et al. Oncologist. 2016 Sep;21(9):1035-40.
5.Xu B, et al. Annals of Oncology, 2021, 32(2): 218-228.
6.Yehui Shi, et al. ESMO 2023, Poster 401P.
